Medicin der passer til patientens gener
Pharmacogenomics
Januar 2003

To patienter går til lægen med nøjagtigt samme symptomer, så lægen stiller den samme diagnose og ordinerer den samme medicin til begge. På den ene patient virker behandlingen fint - på den anden er der ingen effekt.
Det er helt almindeligt. Folk reagerer forskelligt på medicin, så lægerne må prøve sig lidt frem før de finder de finder frem til det rette medikament og den rette dosis. Men det tager tid, det koster penge og i værste fald risikerer patienten at tage medicin som forgifter hende.

Takket være den stigende viden om generne vil vi formentlig slippe for noget af gætteriet fremover - i mange tilfælde vil lægen kunne bruge en test af patientens gener til at afgøre hvilken medicin og hvilken dosis der er den rette.

Ligesom generne er med til at afgøre om vi blive høje eller tykke, så er generne også medbestemmende for hvordan vi optager medicin. Ved at teste patientens gener burde det derfor være muligt at forudsige, hvilken medicin og hvilken dosis der er bedst for den enkelte patient. Man kalder den form for individualiseret medicinsk behandling for "pharmacogenomics".

Det er stadig et ret nyt forskningsområde. Selv om princippet virker fuldstændigt indlysende er der endnu kun få eksempler på at det bruges i praksis. Et af dem er behandlingen af brystkræft med stoffet Herceptin.
På ca. 30% af alle kvinder der får brystkræft sidder der såkaldte HER2 receptorer på cancercellerne. Receptorerne fungererer nærmest som en slags antenner, der modtager signaler om at fortsætte væksten.
Man har fremstillet antistoffer, der kan blokere HER2 receptorer, så de ikke længere kan optage vækstfaktoren. Stoffet kaldes Herceptin og er yderst effektivt - men altså kun på de, der har HER2 receptorer. Derefter testes der altid for HER2 inden lægen ordinerer stoffet.

Vi mennesker har - stort set - alle de samme gener. Genernes funktion afgøres af rækkefølgen af basepar langs med DNA'et, der har den kendte form som en snoet rebstige. Men generne kan have små variationer. Et enkelt basepar blandt hundreder eller tusinder kan være byttet ud med et andet, og det kan være nok til at de proteiner som gener er opskriften på, pludselig fungerer på en helt anden måde - for eksempel ved at reagere meget forskelligt på medicin.

I langt de fleste tilfælde ved lægerne imidlertid ikke hvilke gener der er involveret i nedbrydningen af et medikament. Der ligger mange års arbejde forude med systematisk at udvælge patienter der har en særlig reaktion over et givet stof, og derefter gennemgå deres gener for at lede efter de genetiske varianter, der kan være årsagen.
En anden hindring er at genetiske tests er relativt dyre, og at man kun kan teste for ret få egenskaber på én gang. Rent behandlingsmæssigt ville det ideele scenarie være at patienten ved fødslen fik foretaget en genetisk test som blev indlagt i en database eller et "patientkort". Når lægen skal ordinære medicin kan hun med det samme kontrollere om stoffet og dosis svarer til patientens gener.
Men der vil gå længe endnu inden DNA-tests er tilstrækkeligt billige og tilstrækkeligt detaljerede - og først og fremmest vil det tage tid at få kortlagt genernes funktioner.

Meget af forskningen i pharmacogenomics koncentrerer sig om Cytochrom P450. Det er gener, som koder for produktionen af et enzym som nedbryder stoffet i kroppen. Cytochrom P450 regulerer fordøjelsen af hovedparten af alle de stoffer, vi idag bruger som medicin - bl.a. smertestillende midler, astma-medicin, kolesterolsænkende midler og nogle former for nervemedicin.
Mennesker kan have mange forskellige varianter af generne. Hvilke varianter man har, afgør om man nedbryder medicin meget langsomt og derfor kan nøjes med en lille dosis - eller om man nedbryder stoffet så hurtigt, at man når at tisse det ud igen, inden det har haft nogen effekt.

Et eksempel: For at kroppen kan optage det smertestillende stof Codein skal man have enzymet CYP2D6. Men omkring 7% af befolkningen har ikke det gen, der koder for produktionen af enzymet. Derfor må de bruge andre midler, når de har ondt.
Et andet eksempel: Warfarin er et almindeligt blodfortyndende middel som gives for at forhindre blodpropper. Nogle patienter skal have 5 gange højere dosis end andre - alt efter hvilken variant af Cytochrom P450 genet de har. For andre stoffer kan generne betyde en forskel i dosis på op til 20 gange, hvilket kan indebære at den rette dosis for én patient kan være dødelig for andre.

Der er store forskel på hvordan forskellige etniske grupper omsætter stoffer. 40% af alle asiater producerer ikke stoffet aldehyddehydrogenase i kroppen. Det medfører at de dårligt kan tåle alkohol, for når de omsætter alkohol dannes der et giftigt stof, acetaldehyd, der gør at man får det dårligt og blusser op i ansigtet. Faktisk er det den samme kemiske reaktion som man fremkalder med stoffet antabus for at afvænne alkoholikere.

Generne for de enzymer der omsætter medicin har bl..a udviklet sig i forhold til den føde mennesker i et område har spist for årtusinder siden. Ved at måle forekomsten af nogle genetiske varianter, kan man tegne et billede af befolkningsvandringer. I Ethiopien og dele af Saudi-Arabien har omkring 30% af befolkningen flere ekstra kopier af genet der koder for enzymet CYP2D6. At have de ekstra kopier af genet er udbredt i de områder som muslimerne erobrede op gennem middelalderen.
Enzymet afgør bl.a. hvor hurtigt man omdanner nogle midler imod depression. I landene omkring Middelhavet har folk typisk 10 gange så meget af enzymet i kroppen som i Skandinavien, og derfor skal de have meget større doser for at opnå en virkning.

Pharmacogenomics skal gøre det nemmere at finde frem til en medicin der virker. Men det er også en måde at undgå at give patienter stoffer der giver bivirkninger eller er direkte giftige.
I Sverige skønner Professor Magnus Ingelman-Sundberg fra Karolinska Instituttet at mellem 5 og 7% af alle indlæggelser er til behandling af patienter der har fået medicin de ikke kunne tåle. I USA mener man at det er skyld i ca. 100.000 dødsfald om året - omregnet til danske forhold svarer det til omkring 2.000 dødsfald årligt.
Pharmacogenomics kan ikke afværge alle de tilfælde, mange af dem skyldes simpelthen at folk ikke kan finde ud af tage medicinen korrekt. Men ifølge Magnus Ingelman-Sundberg 15-25% kan afværges hvis man rutinemæssigt afstemte medicin med patienternes gener.

Princippet bag pharmacogenomics passer med en anden tendens indenfor forskningen: Mange sygdomme har allerede vist sig i virkeligheden at være "familier" af sygdomme, der har nogenlunde samme symptomer, som hver især kan kræve vidt forskellig behandling.
Cancer, depression, astma, schizofreni, diabetes og osteoporose er blandt de sygdomme der vil blive underopdelt . Den medicinske behandling af en patient med eksempelvis depression vil derfor både blive mere præcist rettet mod netop den type af depression som patienten lider, foruden at den medicin man anvender kan blive afstemt med personens genetiske profil.

Den individualiserede behandling vil ændre de økonomiske spilleregler for medicinalindustrien. Det sker jævnligt at et præparat, der er nået langt i forsøgsrækken med at bevise sin virkning alligevel må droppes, fordi det viser sig at nogle få får bivirkninger af det. Hvis man kan kombinere brugen af et præparat med en gentest, håber man at kunne sortere dem fra, der ikke kan tåle det, til gavn for alle andre.
Der er imidlertid også en økonomisk trussel, fordi underopdelingen
patienter og sygdomme, betyder at det enkelte præparat får et mindre marked, og dermed tilsvarende sværere ved at sælge tilstrækkeligt til at tjene udviklingsomkostningerne hjem igen.
Som tommelfingerregel siger man at det koster fra en halv milliard kroner og opefter at udvikle et nyt medikament, og den størrelse investeringer kan kun retfærdiggøres af massemarkeder.
Med mindre man finder billigere måder at udvikle og teste medicin, risikerer man at industrien vil være tilbageholdende med at udvikle de mere specifikke typer medicin, fordi selskaberne kan se at det ikke kan betale sig.

Som alle teknologier har den genetisk tilpassede behandling sine bivirkninger. Problemet er først og fremmest at de informationer man afdækker om patienternes gener kan være særdeles følsomme.
De fleste sygdomme og svagheder er ikke knyttet til et enkelt gen, men opstår ved en kombination af flere gener. Generne er heller ikke ene om at afgøre vores sundhed. Nok så meget afhænger af miljøet og vores livsstil.
En genetisk test kan bringe ting for dagen, som ligger langt ud over den sygdom, som patienten er under behandling for. Alt efter hvor omfattende den genetiske test er, kan man forestille sig at det kan være psykisk meget belastende for en person at forholde sig til en lang liste over risici, som ikke engang lægerne kan bedømme med sikkerhed.
Problemet får imidlertid yderligere en dimension, fordi mange andre parter kan have interesse i at kende en persons DNA profil, f.eks. arbejdsgiveren, sundhedsvæsenet, forsikringsselskabet eller nære slægtninge.
Når først informationerne er indsamlet kan det desuden være vanskeligt at forhindre at de bruges - eller misbruges - i mange andre sammenhænge.